Anfang 2003 wurde der neue S4 auf der B6-Plattform vorgestellt. Der 4,2-l-V8-Saugmotor basiert auf dem Motor des Audi S8 (D2) und leistet im S4 253 kW (344 PS). Er wurde um 52 mm gekürzt, um ihn im Motorraum des Mittelklassewagens unterbringen zu können. Dazu wurde der Nockenwellenantrieb auf die Kupplungsseite verlegt und die Nockenwellen über Ketten statt Zahnriemen angetrieben.