In der dritten A6-Baureihe (C6) wurde im S6 ein 5,2 Liter großer V10-Motor eingesetzt, der hier 320 kW (435 PS) leistete. Das Zehnzylinder-Aggregat mit Benzindirekteinspritzung (FSI) basiert auf dem V8-FSI-Motor, der z. B. auch im Q7, und im RS4 hier aber als Hochdrehzahlmotor zum Einsatz kam. Außer dem obligatorischen Quattro-Antrieb war auch dieser S6 nur mit einem Sechsgang-Automatikgetriebe erhältlich.